Der Sklave Django (Jamie Foxx) wird von dem deutschen Ex-Zahnarzt Dr. King Schultz (Christoph Waltz), heute Kopfgeldjäger, befreit und unter die Fittiche genommen. Django soll Schultz helfen, die Verbrecher Big John (M.C. Gainey), Ellis (Tom Savini) und Roger Brittle (Cooper Huckabee), die sich auf einer Farm irgendwo im Süden unter neuem Namen versteckt haben, aufzuspüren. Da Django von den Brittles einst nicht nur gefoltert wurde, sondern diese auch seine Frau Broomhilda (Kerry Washington) vergewaltigten, hat er sich ihre Gesichter bestens eingeprägt und soll sie nun identifizieren. Auf dem Weg zu ihrem Ziel wird Django unter Schultz Patenschaft selbst ein gefürchteter Verbrecherjäger. Gemeinsam jagt das Duo böse Jungs für Geld, bis Django seinen Mentor um einen Gefallen bittet. Er soll ihm helfen, seine Ehefrau Broomhilda zu finden, von der er allerdings keine Ahnung hat, wo sie mittlerweile ist. Die Spur führt das ungleiche Duo zur Farm des Plantagenbesitzers Calvin Candie (Leonardo DiCaprio), der unterstützt von dem verschlagenen Haussklaven Stephen (Samuel L. Jackson) und dem sadistischen Trainer Ace Woody (Kurt Russell) seine Sklaven zu brutalen Kämpfen auf Leben und Tod antreten lässt.

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